发烧加速了免疫细胞的新陈代谢、增殖和活动，但它们也——在特定的T细胞亚群中;范德比尔特大学医学中心的研究人员发现，会导致线粒体压力、DNA损伤和细胞死亡。
研究结果发表在9月20日的《科学免疫学》(Science Immunology)杂志上，为细胞对热的反应提供了一种机制理解，并可以解释慢性炎症如何导致癌症的发展。
发烧温度对细胞的影响是一个相对未被充分研究的领域，免疫生物学教授、这项新研究的通讯作者杰夫·拉斯梅尔博士说。他指出，目前大多数与温度相关的研究都与农业以及极端温度如何影响作物和牲畜有关。在不造成压力的情况下改变动物模型的温度是一项挑战，而且实验室中的细胞通常是在恒温箱中培养的，恒温箱设置在37摄氏度(华氏98.6度)的体温下。
“标准体温实际上并不是大多数炎症过程的温度，但很少有人真正费心去看看当你改变温度时会发生什么，”拉斯梅尔说，他也是范德比尔特免疫生物学中心的主任。
研究生达伦·海茨曼(Darren Heintzman)出于个人原因对发烧的影响感兴趣:在他加入拉斯梅尔实验室之前，他的父亲患上了一种自身免疫性疾病，连续几个月持续发烧。
“我开始思考这样的设定点温度升高会带来什么影响。这很有趣，”海茨曼说。
海茨曼在39摄氏度(约102华氏度)下培养免疫系统T细胞。他发现，热量增加了辅助性T细胞的代谢、增殖和炎症效应活性，降低了调节性T细胞的抑制能力。
“如果你考虑对感染的正常反应，这很有意义:你希望效应(辅助)T细胞更好地应对病原体，而你希望抑制(调节)T细胞不抑制免疫反应，”海因茨曼说。
但研究人员也有一个意想不到的发现——;辅助性T细胞的一个特定子集，称为Th1细胞，出现了线粒体应激和DNA损伤，其中一些死亡。研究人员说，这一发现令人困惑，因为Th1细胞与经常发烧的环境有关，比如病毒感染。为什么对抗感染所需的细胞会死亡?
研究人员发现，只有一部分Th1细胞死亡，其余的细胞经历了一种适应，改变了它们的线粒体，变得更能抵抗压力。
海茨曼能够定义细胞对发热温度反应的分子事件。他发现热量会迅速损害电子传递链复合体1 (ETC1)，这是一种产生能量的线粒体蛋白质复合体。ETC1损伤触发信号机制，导致DNA损伤和肿瘤抑制蛋白p53的激活，从而帮助DNA修复或触发细胞死亡以维持基因组完整性。Th1细胞比其他T细胞亚型对受损的ETC1更敏感。
研究人员发现，在克罗恩病和类风湿性关节炎患者样本的测序数据库中，Th1细胞也有类似的变化，这为他们定义的分子信号通路提供了支持。
“我们认为这种反应是细胞感知热量和对压力做出反应的基本方式，”Rathmell说。“各个组织的温度都在变化，而且一直在变化，我们并不真正知道它的作用。如果温度变化改变了细胞因ETC1而被迫进行代谢的方式，那将会产生很大的影响。这是基本的教科书式的东西。”
研究结果表明，热量可以引起突变。当线粒体应激反应的细胞不能正确修复DNA损伤或死亡时。
Heintzman说:“组织温度持续升高的慢性炎症可以解释一些细胞是如何变成致瘤性的。”他指出，高达25%的癌症与慢性炎症有关。
“人们问我，‘发烧是好还是坏?’”拉斯梅尔补充道。“简短的回答是:一点点发烧是好的，但大量发烧是不好的。我们已经知道了这一点，但现在我们有了一个机制来解释为什么它是不好的。”
本研究由美国国立卫生研究院(资助项目:R01DK105550、R01HL136664、R01CA217987、R01HL118979、R01AI153167、R01CA245134、T32AI112541、T32DK101003、T32AR059039、K00CA253718)、狼疮研究联盟、Waddell Walker Hancock癌症发现基金和美国国家科学基金会支持。
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